Genomic Instability Group

Ruolo dell’inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti p21CDKN1A nei processi di riparazione del DNA in cellule umane.
Da molti anni la nostra ricerca è diretta su alcune proteine che regolano il ciclo cellulare e che sembrano essere coinvolte anche nei processi di riparazione del DNA. Una di queste proteine è p21CDKN1A, appartenente alla famiglia degli inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti, che svolge un ruolo molto importante nel controllo del ciclo cellulare, soprattutto nel “checkpoint” di fase G1 e nella inibizione della sintesi del DNA mediante l’associazione con PCNA, un co-fattore necessario per l’attività di molti enzimi del metabolismo del DNA. Negli ultimi anni, le nostre ricerche hanno dimostrato che p21 ha un ruolo attivo nella induzione della quiescenza cellulare oltre a promuovere l’efficienza di alcuni sistemi di riparazione del DNA (NER e BER). Abbiamo dimostrato che p21 è richiesta per l’acetilazione di alcuni fattori coinvolti nel NER. Tra questi ultimi, si sta studiando la proteina che lega il DNA danneggiato (DDB2) che, associata a DDB1 nel complesso DDB, svolge un ruolo nel riconoscimento del danno al DNA indotto da UV nel Global Genome Repair (GGR-NER). Recentemente abbiamo dimostrato che DDB2, una proteina necessaria per la riparazione del danno al DNA da radiazione ultravioletta, co-localizza con p21 e PCNA ai siti del DNA danneggiato. In particolare, DDB2 e PCNA interagiscono direttamente e i nostri studi hanno dimostrato che questa interazione è importante per la degradazione di DDB2.

Attività biologica di sostanze naturali e loro derivati di sintesi.
La ricerca del laboratorio è da anni rivolta allo studio di sostanze naturali, o sostanze di sintesi da esse derivate, nella prevenzione e terapia dei tumori. Sono stati chiariti i meccanismi di azione e identificate alcune delle proteine target di molecole antiossidanti e antiproliferative, tra questi il beta-carotene, alcune antocianine e, più recentemente, alcuni composti stilbenici. Nostri studi sperimentali con analoghi del resveratrolo hanno permesso di dimostrare che la componente idrossi-4’-stirilica della molecola è indispensabile per l’effetto antiproliferativo del resveratrolo. Un potenziale meccanismo cellulare alla base di tale effetto è la sua capacità di bloccare la sintesi del DNA attraverso l’inibizione delle DNA polimerasi. Partendo dal resveratrolo, sono stati sintetizzati e studiati nuovi analoghi di sintesi, in particolare un composto contenente una doppia componente idrossi-4-stirilica, che si è rivelato più efficace nell’inibizione della proliferazione tumorale e quindi con potenziale interesse farmacologico.

Fluorochinoloni come potenziali agenti fotodinamici nella terapia dei tumori.
Attualmente è in corso una ricerca tesa a valutare le potenziali attività biologiche di nuovi agenti fotochemoterapici, antibiotici già ampiamente usati in clinica, in termini di biocompatibilità e di induzione del danno al DNA, con individuazione dei loro meccanismi d’azione, in particolare la loro capacità di interferire sull’efficienza dei meccanismi di riparazione e di indurre apoptosi. I fluorochinoloni potrebbero essere applicati nella terapia fotodinamica mirata a distruggere solo le cellule di alcuni tumori epiteliali dopo irraggiamento localizzato. L’esatto meccanismo alla base della fotoreattività dei fluorochinoloni rimane ancora poco definito, ma l’aspetto interessante è che alcuni di loro sono attivi anche in assenza di ossigeno: se questo meccanismo, dimostrato in studi chimici, è riproducibile anche nei tessuti e organi, potrebbe essere vantaggioso utilizzare queste molecole nella terapia contro il cancro, la cui massa tumorale presenta una pressione parziale di ossigeno molto bassa.